注意事项：
骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在伊马替尼耐药或不耐受的CML患者中发生频率更高，尤其是CML加速期患者。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。
QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。
本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。如果本品与食物同时服用（为不适当的给药方法），和/或与强效CYP3A4抑制剂和/或其他已知可潜在延长QT的药物服用时，可能会出现有临床意义的QT间期延长。因此，必须避免与食物共同服用，并应避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。低钾血症和低镁血症的出现可能会增加患者QT间期延长的风险。
在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，本品300mg每日两次剂量组中观察到，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化为6毫秒。在推荐的300mg每日两次剂量组中，没有患者的绝对QTcF大于480毫秒，没有观察到尖端扭转型室性心动过速事件。
在以伊马替尼耐药或不耐受的慢性期和加速期CML患者为对象的II期临床研究中，受试者接受400 mg每日两次的尼洛替尼治疗，据观察，稳态下的时均QTcF间期平均值与基线时相比变化分别为5和8毫秒。在4位患者（在总患者中所占比例<1%）中观察到QTcF间期>500毫秒。
在以健康志愿者为对象的暴露研究中，暴露量与患者中观察到的暴露量可比，时均QTcF间期平均值去除安慰剂（影响）后较基线变化为7毫秒（CI ± 4毫秒）。没有患者出现QTcF >450毫秒。此外，在试验期间没有观察到临床相关性心律失常。特别是，没有观察到尖端扭转型室性心动过速（无论短暂性或持续性）。
在具有QTc延长或存在显著QTc延长风险的患者中，要慎用本品，例如具有不可控制或临床显著性的心脏疾病患者，包括新近的心肌梗塞、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或临床显著性心动过缓。
猝死：临床试验中，在接受本品治疗的具有心脏病史或显著心脏病风险的伊马替尼耐药或不耐受的慢性期或加速期的CML患者中，猝死事件较罕见（0.1至1%）。当与其他药物合用时，除潜在恶性肿瘤之外的并发症出现频率较高，室性复极化异常可能为主要因素。根据上市后的暴露量（患者- 年），估计猝死自发报告率为每患者-年0.02%。在新诊断的Ph+CML慢性期患者的III期研究中，没有猝死报告。
心血管事件：在一项新诊断的Ph+CML慢性期患者的随机、III期的尼洛替尼研究中，以及上市后报告中已报道心血管事件。临床试验的48个月中位治疗时间中，3/4级的心血管事件包括周围动脉闭塞性疾病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为1.1% 和 0.4%），缺血性心脏病（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为2.2%和3.2%），缺血性脑血管事件（300mg和400mg每日两次剂量组发生率分别为0.7%和1.4%）。如果出现心血管事件的急性体征或症状，建议患者立即寻求治疗。应评估患者的心血管状态，在本品治疗期间根据标准治疗指南监测心血管风险因素，并积极治疗。
血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。如果脂肪酶升高伴随腹部症状，应该中断本品给药，应给予适当诊断以排除胰腺炎。
肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。
电解质异常 ：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。
药物相互作用 ：避免使用CYP 3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用 ；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。
本品与潜在CYP3A4诱导剂类药物合并使用可能会使尼洛替尼暴露降低至有临床相关性的程度。因此，在接受本品治疗的患者中，合并用药应该选择CYP3A4诱导潜在性较低的替代治疗药物。
食物的作用 ：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。任何时候都应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。见【药物相互作用】。
对于不能吞下胶囊的患者，可以把胶囊的内容物与一茶匙的苹果酱混合在一起，混合后应立即服用。苹果酱不能超过一茶匙，同时不能食用除了苹果酱以外的其他食物。（见【用法用量】）。
肝损害 ：肝损害对本品的药代动力学有轻度影响。与对照组中肝功能正常的受试者相比较，在轻度、中度或重度肝损害患者中，单剂量本品给药可导致AUC分别增长35%、35% 和19%。稳态下本品的预测Cmax分别增加了29%、18%和22%。临床研究中已经排除了ALT和/或AST> 2.5（或> 5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素> 1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。
全胃切除：在全胃切除的患者中，本品的生物利用度可能会降低。在这类患者中应该考虑进行更为频繁的随访。
溶瘤综合征：本品治疗的患者中有发生溶瘤综合征的病例。大多数病例表现出疾病进展、高白细胞计数和/或脱水。由于可能发生溶瘤综合征（TLS），建议在开始本品治疗前，纠正有临床表现的脱水并治疗高尿酸血症。见【用法用量】。
乳糖 ：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。
实验室检查 ：对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。
1）血脂
在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400 mg每日两次的患者中有1.1%出现3或4级胆固醇升高；然而，在接受300 mg每日两次的剂量组中未见3或4级胆固醇升高。建议在开始本品治疗前评估血脂，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行评估。由于一些降胆固醇药物会通过CYP3A4通路代谢，如果需要使用降脂药物，治疗开始前请参考【药物相互作用】。
2）血糖
在新诊断的CML患者中进行的III期研究中，接受尼洛替尼400mg每日两次的患者中有5.8%出现3或4级血糖升高；在接受300mg每日两次的剂量组中6.5%出现3或4级血糖升高。建议在开始本品治疗前评估血糖水平，在治疗期间如出现任何临床指征时也需进行监测。如果检查提示需要进行治疗，医生应根据当地实践和治疗指南进行治疗。
对驾驶能力和操作机器能力的影响 ：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。
孕妇及哺乳期妇女用药：
1.育龄期妇女
育龄期妇女在接受本品期间以及治疗结束后至少2周必须采取高效的避孕措施。
2.妊娠
在妊娠妇女中，没有使用本品的数据。动物研究没有证据显示致畸性，但是在引起母体毒性的剂量下，也观察到胚胎毒性和胎儿毒性。在妊娠期间，不应该服用本品，如果有必要在妊娠期间使用，必须告知患者对胎儿的潜在毒性。在服用本品期间，男性患者和有妊娠可能的女性患者必须采用有效的避孕措施。
3.哺乳
尚不清楚本品是否通过人乳汁排泄。动物研究显示，本品会进入乳汁中。服用本品的妇女不应该哺乳。
4.生育能力
尼洛替尼对于男性和女性生育能力的影响未知。动物实验中，在雌性和雄性大鼠中给予最高试验剂量（大约高于人类推荐剂量的5倍）时，没有观察到药物对精子计数/活力及生育能力产生影响。
儿童用药：
尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。
老年患者用药：
对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。
药物过量：
已有药物过量的病例报告。有人将不明剂量的尼洛替尼胶囊与酒精和其他药物一起吞服，结果导致中性粒细胞减少、呕吐和困倦。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。
临床试验：
用于全球注册的一项开放、无对照的II期关键性研究（CAMN107A2101）
这项研究是在321例处于慢性期以及137例处于加速期的Ph+CML患者中进行的开放多中心II期研究，以确定尼洛替尼在伊马替尼耐药或不耐受的处于慢性髓性白血病慢性期和加速期两组患者的有效性。中位治疗时间分别为561天和264天（见表4）。除非缺乏疗效或疾病进展，持续给予尼洛替尼，患者接受每日2次每次400mg 尼洛替尼治疗。允许将剂量增加至600mg每日2次。
对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、6个月未能达到细胞遗传学缓解或12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，或者先前达到完全血液学缓解或细胞遗传学缓解后疾病进展，或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。
伊马替尼不耐受包括因为毒性反应停止使用伊马替尼、而且在进入研究时没有达到主要细胞遗传学缓解[MCyR]的患者。
总体上，73%的患者为伊马替尼耐药，27% 的患者为伊马替尼不耐受。多数患者有较长的慢性髓性白血病病史，包括曾经进行过多种其他抗肿瘤药物的治疗，如伊马替尼、羟基脲、干扰素，某些患者甚至接受过干细胞移植并失败（表5）。先前使用伊马替尼最高剂量的中位数，慢性期患者是600mg/日，加速期患者是800mg/日。74%的患者先前使用伊马替尼的最高剂量超过600mg/日，40%的患者接受伊马替尼的剂量超过800mg/日。
* 一位患者缺失有关尼洛替尼耐药/耐受情况的信息。
CML-CP：主要终点是MCyR（包括完全或部分细胞遗传学缓解）。完全血液学缓解（CHR）为次要终点。
2年随访结果：在321例慢性期患者中，主要细胞遗传学缓解率为59%。多数缓解的患者在开始尼洛替尼治疗的3个月（中位数为2.8个月）内迅速达到了主要细胞遗传学缓解，并且持续缓解。完全细胞遗传学缓解率为44％。达到完全细胞遗传学缓解时间的中位数为3个月（中位数为3.3个月）。达到主要细胞遗传学缓解的患者中，有77%（95%置信区间：71%~84%）的患者在24个月时持续缓解。MCyR的中位时间尚未达到。达到完全细胞遗传学缓解的患者中，84%（95置信区间：77%-91%）24个月时仍持续缓解。CCyR的持续中位时间尚未达到。基线为完全血液学缓解的患者更迅速地达到了主要遗传学缓解（1.4个月vs.2.8个月）。在基线未达到完全血液学缓解的患者中，76%达到了完全血液学缓解，达到完全血液学缓解的时间中位数为1个月，尚未获得完全血液学缓解持续时间的中位数。
慢性髓性白血病慢性期患者的24个月总生存率估算为87%。
CML-AP：主要终点是总体确认的血液学缓解（HR），定义为达到完全血液学缓解、无白血病证据或回到慢性期。
2年随访结果：在137例加速期患者中，总体确定的血液学缓解率为55%。大多数缓解的患者在尼洛替尼治疗早期（中位数为1个月）达到血液学缓解，并且是持续性的（确定的血液学缓解的中位数为21.5个月）。在达到血液学缓解的患者中，49%（95%置信区间：35%-62%）的患者在24个月时持续缓解。主要细胞遗传学缓解率为32%，获得缓解的时间中位数为2.8个月。在达到主要细胞遗传学缓解的患者中，66%（95%置信区间：50%-82%）在24个月时持续缓解。MCyR的持续中位时间尚未达到。两个治疗组的报告缓解率见表6。
慢性髓性白血病加速期患者的24个月总体生存率估算为70%。
表6慢性髓性白血病患者中的疗效
尼洛替尼对基线BCR-ABL突变患者的有效性：
在II期研究中，对基线伴有BCR-ABL突变的伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者进行了尼洛替尼有效性的亚组分析。在321例慢性髓性白血病慢性期患者中，281(88%)位有基线突变数据，其中114/281(41%)在尼洛替尼治疗前即检测到BCR-ABL突变。伊马替尼耐药患者(n=192)和伊马替尼不耐受患者(n=89)的基线突变率分别为55%和10%。23%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼敏感的突变(IC50150 nM)。14%的伊马替尼耐药患者有在体外对尼洛替尼不敏感的3个突变(IC50>150 nM；Y253H、E255K/V和F359C/V)，另有15%共含有16个对尼洛替尼敏感性不明确的突变。无基线突变的伊马替尼耐药患者在接受治疗12个月后，60%的患者取得了主要细胞遗传学缓解(MCyR)，40%的患者取得完全细胞遗传学缓解(CCyR)，28%的患者取得主要分子学缓解(MMR)。在检测到突变的患者中，51%取得主要细胞遗传学缓解，32%取得完全细胞遗传学缓解、20%取得主要分子学缓解。具有对尼洛替尼敏感的突变(主要细胞遗传学缓解59%；完全细胞遗传学缓解41%)或对尼洛替尼敏感性不明确突变的(主要细胞遗传学缓解63%；完全细胞遗传学缓解50%)患者的细胞遗传学缓解率与基线无突变的患者相似(主要细胞遗传学缓解60%；完全细胞遗传学缓解40%)。具有在体外对尼洛替尼不敏感突变的患者在治疗12个月后的缓解率较低(主要细胞遗传学缓解23%)。总体上，尼洛替尼治疗使得具有或不具有BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的慢性髓性白血病慢性期患者取得了显著的细胞遗传学缓解。尼洛替尼也使得大多数在基线检测到BCR-ABL突变的对伊马替尼耐药的患者取得缓解。
研究CAMN107A2109全球数据
研究CAMN107A2109是一个多中心、开放、非随机的扩展试验，旨在评估尼洛替尼在大样本伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病慢性期、加速期、急变期患者中的安全性。该研究自2006年1月13日至2007年6月30日，在全球共招募了1089例患者（慢性髓性白血病慢性期，N=838；慢性髓性白血病急性期，N=126；慢性髓性白血病急变期，N=125）。年龄中位数为53.0(18.0～85.0)岁。伊马替尼耐药的患者708例（65.0%）。伊马替尼不耐受的患者为380例（34.9%）。病史中位数为25.8（0.0-156.8）月。慢性髓性白血病慢性期、加速期和急变期患者的受试药物暴露中位时间分别为122、90和51天。各个慢性髓性白血病治疗组的剂量强度中位数相似，总体上为796.9 mg/日。截至2007年12月，大多数上述患者仍在继续接受治疗（67.3%），32.6%患者终止治疗。在该研究中报告的不良事件与在人群中的和对此类药物预计的一致。最常见受累的系统器官类别为胃肠道、血液和淋巴系统、皮肤和皮下组织。总体上，996例（92.0%）患者出现不良事件，599例（55.3%）患者出现3或4级不良事件。总体上，最常见的不良事件为血小板减少（26.0%）、头痛（22.3%）和皮疹（21.8%）。共有55.3%的患者出现3或4级不良事件。在≥5%的患者中发生的3或4级不良事件为血小板减少（20.4%）、中性粒细胞减少（12.6%）贫血（7.7%）和脂肪酶升高（5.4%）。
研究CAMN107A2109中国数据
CAMN107A2109研究共招募了117例中国患者，包括慢性期患者82例（70%），加速期患者14例，急变期患者21例。患者的中位年龄为39(17～80)岁，有88例伊马替尼耐药患者（75%）。绝大多数患者（72.6%）既往接受过干扰素治疗。中位尼洛替尼治疗时间为：慢性期患者302天（19-520），加速期患者178天（18-534），急变期患者58天（范围1-428）；各期患者相应的中位平均剂量强度分别为760，798和700mg/日。治疗中断的主要原因是治疗效果不满意（26%）和不良事件（13%）。绝大多数研究药物相关的3/4 级不良事件为血液学不良事件，其中最常见的为血小板减少（32.5%）和贫血（17.9%）。非血液学不良事件绝大多数为1/2级不良事件，包括皮疹、头痛和乏力。研究药物相关的3/4级非血液学不良事件少见。研究中发生4例死亡，包括两例加速期患者（n = 2；14%）和两例急变期患者（n = 2；10%）。未观察到3/4 级QT 间期延长的发生（QTcF>500毫秒）。3/4级脂肪酶增高见于3例患者（2.6%），但无一例患者治疗中断。中国患者中的总体安全性与全球总体研究安全性人群相似。主要细胞遗传学反应率（MCyR）在慢性期患者为44%，加速期患者为29%。完全血液学缓解率（CHR）在慢性期患者为59%，加速期患者为21%。
药理毒理：
药理作用
尼洛替尼是一种BCR-ABL激酶抑制剂。尼洛替尼可结合并稳定ABL蛋白激酶位点的非活性构象。在体外，尼洛替尼抑制BCR-ABL激酶介导的鼠科白血病细胞系的增殖和来源于Ph+CML患者的细胞系增殖。在33个检测的突变中，尼洛替尼能克服32个BCR-ABL激酶突变造成的伊马替尼耐药。由于这种生物化学活性，尼洛替尼选择性抑制所有CML患者的BCR-ABL细胞系及费城染色体阳性原代白血病细胞增生及诱导细胞凋亡。尼洛替尼抑制以下这些激酶的自磷酸化：Bcr-Abl（20-60nM）、PDGFR（69nM）和c-Kit（210nM）。在体内，在鼠科BCR-ABL异种移植物模型中，尼洛替尼能减少肿瘤体积。在CML鼠科模型中，尼洛替尼作为单药治疗可降低肿瘤负荷，并延长口服给药后的生存期。
在推荐的CML治疗剂量条件下口服给药后所达到的浓度范围内，尼洛替尼对PDGF、Kit、CSF-1R、DDR及Ephrin受体激酶有抑制作用（见表7）。此外，尼洛替尼对大多数其他检测的蛋白激酶的影响很小或没有影响，包括Src。
毒理作用
对尼洛替尼开展了安全性药理学、重复剂量毒性、光毒性研究、遗传毒性、生殖毒性以及大鼠致癌性的研究评价。
尼洛替尼对中枢神经系统或呼吸功能没有影响。体外心脏安全性研究显示出QT间期延长的征象。在使用39周尼洛替尼的犬和猴中，在心电图监测的过程中，以及在对犬的一项特殊的自动测量记录的研究中，没有观察到任何影响。
对犬的4周的和对猕猴的9个月的重复剂量毒性研究显示：尼洛替尼毒性的主要靶器官是肝脏。造成的改变包括丙氨酸氨基转移酶和碱性磷酸酶升高以及组织病理学发现（主要窦状小管细胞或星形细胞增生/肥大、胆管增生和门静脉周围纤维化）。通常这种临床生化检查的改变在4周的恢复期后是完全可逆的；组织学改变只是部分可逆的。致肝脏可观察到的影响的最低暴露剂量，比人体在800mg/日剂量的暴露量要低。在大鼠和小鼠中，治疗至26周时，仅观察到微小的肝脏改变。在大鼠、犬和猴中，观察到的主要有可逆性的胆固醇水平升高。
在UV-A和UV-B的范围内，尼洛替尼对光有吸收，并分布到皮肤上，在体外研究中显示出光毒性，然而，在体内未观察到这种作用。因此，尼洛替尼导致光过敏的风险被认为是很低的。
1）遗传毒性：在一项细菌突变（Ames）分析中，尼洛替尼未显示致突变性，在一项人体淋巴细胞染色体失常分析中，尼洛替尼无致断裂作用，在L5178Y鼠淋巴细胞分析中，尼洛替尼未诱导DNA损坏（慧星分析），在一项体内大鼠骨髓微核分析中，2次日服治疗剂量至2000mg/kg/日时，尼洛替尼无致断裂作用。
2）生殖毒性：在大鼠剂量高至180mg/kg（在雌性和雄性中，AUC分别大约是人体推荐剂量下的AUC的4-7倍）及在兔在300mg/kg（AUC大约是人体推荐剂量下AUC的一半）时，尼洛替尼对雄性或雌性大鼠或雌性兔的交配和生殖无影响。尼洛替尼对人生殖的影响未知。在一项研究中，在交配前、交配期间和交配后，雄性和雌性大鼠口服尼洛替尼20-180mg/kg/U（AUC约是人体推荐剂量下的AUC的1-6.6倍），怀孕大鼠在孕期继续服药至笫6天，在所有检测的剂量下，尼洛替尼都增加着床后流产和早期重吸收，减少可成活的胎儿数量，使胎儿的大小减小。
在幼仔动物发育研究中，从产后笫一周到初成年期（产后笫70天）一直经口给予幼龄大鼠尼洛替尼，剂量分别为2、6和20mg/kg/天的尼洛替尼。除观察标准的研究参数外，还对发育鉴定、对中枢神经的影响、交配及受孕进行了评估。结果认为未观察到有害作用水平为6mg/kg/天。相对于成年动物，幼年动物对尼洛替尼的敏感度未见很大提高。此外，幼龄大鼠的毒理学特征与观察的成年大鼠水平相当。
3）致癌性：在2年的大鼠致癌性研究中，在尼洛替尼5，15和40mg/kg/天剂量水平下未观察到致肿瘤证据。最高剂量水平的暴露量（AUC）相当于人用尼洛替尼剂量800mg/天稳态暴露量（AUC）的3-7倍。非肿瘤病灶的主要毒性靶器官是子宫（子宫扩张、血管扩张、内皮细胞增生、炎症和/或上皮细胞增生）。
