阿西米尼如何被研发上市的？上市后临床反馈怎么样？
阿西米尼（asciminib）的研发上市是慢性髓性白血病（CML）治疗领域针对BCR-ABL1融合蛋白这一关键驱动靶点的又一次精准突破。其研发历程紧密围绕着克服现有TKI（酪氨酸激酶抑制剂）的耐药性和不耐受问题展开。早期研究发现，BCR-ABL1激酶区的突变，尤其是T315I突变，以及长期使用一代、二代TKI后出现的脱靶效应和不良反应，是导致治疗失败或患者生活质量下降的主要原因。

基于此，研发团队创新性地提出了“STAMP”（特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋）机制，即通过与ABL1蛋白的肉豆蔻酰结合位点（myristoyl pocket）结合，从而特异性抑制BCR-ABL1的活性，这种作用方式与传统TKI结合ATP结合位点不同，能够有效避开因ATP结合位点突变导致的耐药。经过一系列的临床前研究，包括药物化学优化、体外酶活性测定、细胞增殖抑制实验以及动物模型验证，阿西米尼展现出了对野生型及多种突变型BCR-ABL1（包括T315I突变）的强效抑制作用，同时对正常细胞的毒性较低。

随后，阿西米尼进入临床试验阶段。关键的III期临床试验ASCEMBL研究对比了阿西米尼与博舒替尼在既往接受过两种或更多种TKI治疗的慢性期CML患者中的疗效和安全性。结果显示，在治疗第24周，阿西米尼组主要分子学反应（MMR）率显著高于博舒替尼组，且具有更优的安全性和耐受性，特别是在胃肠道不良反应和心血管事件发生率方面显著降低。基于这些积极的临床试验数据，阿西米尼于2021年10月获得美国FDA批准上市，用于治疗既往接受过至少两种TKI治疗的慢性期费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML-CP）成人患者，以及伴有T315I突变的Ph+ CML-CP成人患者。