KRAS G12D抑制剂的先锋是Mirati公司的MRTX1133,其为非共价抑制剂,Mirati公布了其临床前数据,MRTX1133能同时与处于失活状态和激活状态的KRAS G12D突变体结合。MRTX1133被认为是最有希望先上市的KRAS G12D抑制剂,
KRAS G12D成为 KRAS G12D突变的先锋药物,大多数KRAS突变发生在残基12或13,其中甘氨酸突变为半胱氨酸或天冬氨酸(例如,KRAS G12C、KRAS G12D和KRAS G13D)。在癌细胞中,突变的KRAS处于组成型激活状态,从而导致下游信号通路的激活,例如RAS-RAF-MEK-ERK或PI3K-AKT。
G12C抑制剂的成功可以归因于亲核的半胱氨酸,是共价抑制的最佳选择,而寻找天冬氨酸的共价弹头属实有些困难。但KRAS G12C抑制剂的成功(安进sotorasib上市)也给G12D抑制剂的研发提供了基础和方向。KRAS G12D成为 KRAS G12D突变的先锋药物